Гепарин

мы - ши ( по изучению биосинтеза специфического остатка глюкуроновой

кис- лоты была предложена схема реакций биосинтеза в области связи

ге-

парин - полипептид . Высказано предположение ( что в процессе синтеза

происходит ряд специфических гликозилтрансферазных реакций . При этом

продукт каждого предыдущего этапа служит субстратом для следующей

реакции . Для каждой реакции переноса необходим отдельный фермент .

наличие одного из таких ферментов - глюкуронозилтрансферазы обнаруже-

но в мембране тучных клеток .

Вопрос о точной локализации структур ( связанных с биосинтезом

гепарина ( до сих пор не решен . Однако есть многочисленные указания

на то ( что непосредственное отношение к синтезу имеют тучные

клетки

соединительной ткани ( а также генетически родственные и функциональ-

но близкие им базофильные клетки крови ( в связи с чем и те и

другие

получили название “гепариноциты”. Доказано ( что содержащие гепарин

гранулы тучных клеток выделяют это вещество в межклетники и кровь

.

Также базофилы служат источником гепарина ( выделяя в плазму крови

небольшие порции этого антикоагулянта . Но отмечая несоответствие

между общим количеством гепарина в организме и его содержанием в

тучных клетках ( предполагает возможность существования и других

источ-

ников гепарина .

Известно ( что тучные клетки ( имеющиеся в организме не только

выс-

ших животных ( но и морских звезд ( моллюсков ( ракообразных и

представляющие собой обязательную часть соединительной ткани ( разви-

ваются из тканей мезенхимы . Предшественниками тучных клеток являют-

ся ( очевидно ( промакрофоги моноцитарного происхождения . Вероятно ( кле-

точные элементы крови моноцитарного ряда ( проникая в межклетники сое-

динительной ткани ( дают начало тучным клеткам . Как считается (

молодые

тучные клетки берут свое происхождение от клеток ( подобных средним

лимфоцитам . последние также активно синтезируют гепарин и другие

су-

льфатированные мукополисахариды .

Основанием для утверждения о непосредственном отношении тучных клеток

к процессу свертывания крови послужило их расположение вблизи

кровеносных сосудов ( а также то ( что они являются носителями

гепарина.

До 90% всей массы тучных клеток приходится на заполняющие цитоплаз-

му базофильные метахроматические гранулы диаметром 0(3 - 1(0 мк . На

1 мг тучных клеток крысы приходится 316 международных единиц гепарина(

который весьма прочно связан с гранулами ( так что его можно

выделить

лишь после их разрушения . Наряду с этим имеются указания на то (

что

гепарин находится в цитоплазме в свободном состоянии .

В пользу того ( что гепарин синтезируется в тучных клетках (

говорит факт обнаружения в них ряда ферментов ( обеспечиваюших

образование

сульфатированных мукополисахаридов . Весьма важным доказательством

служит и то ( что меченые предшественники включаются в гепарин

гранул

тучных клеток ( сам же предварительно меченый гепарин в них не

обна-

руживается . Кроме гепарина в гранулах тучных клеток разных видов

мле-

копитающих содержатся нейтральные мукополисахариды ( гепарин - моно-

сульфат . Основу гранул представляет комплекс белок - гепарин .

Гепарин

существует преимущественно в жесткой валентной комбинации с белками

и практически не обнаруживается в заметных количествах как

экстрацел-

лулярный компонент соединительной ткани . Прочная связь гепарина и бел-

ка при этом обусловлена соединением сульфатных и карбоксильных

групп

полисахарида с NH-группами аргинина белка . Менее прочно с этим ком-

плексом посредством свободных СОО - групп белка связан гистамин.

Относительно происхождения гранул тучных клеток существует и

такая

точка зрения ( согласно которой они являются производными аппарата Го-

льджи . С другой стороны считается ( что они представляют собой специ-

фические структуры ( дифференцировавшиеся из митохондрий .

Гепарин содержится во всех тканях млекопитающих ( имеющих

клеточные элементы : в печени ( легких ( селезенке ( в стенках

кровеносных

сосудов ( в пищеварительном тракте ( коже и др. Есть он и в муцине

сви-

ньи ( в крови ( печени и мышцах рыб ( в тканях ряда морских

моллюсков .

Наиболее богаты гепарином легкие и печень млекопитающих . Гепарин

обнаружен также в потовой жидкости . Важнейшим источником для полу-

чения гепарина в фармакологических целях является ткань легких и

капсу-

ла печени быка . Гепарин обнаружен в эритроцитах и лейкоцитах .

Около

90% гепарина крови связано с форменными элементами . Известно большое

количество других источников гепарина и гепариноподобных веществ .

Так

ткани многих морских животных содержат вешества с высокой антикоагу-

лянтной активностью . Гепарин также выделен из кожи крыс. Показано (

что выделенное вещество представляет собой высокомолекулярное сое-

динение с разветвленной структурой ( а не агрегат низкомолекулярных .

Его молекулярный вес 1100000 ( а коэффициент седиментации 12(8 S .

Препарат гепарина в 16 раз более вязок ( чем гепарин из муцина

свиньи

Китовый гепарин ((-гепарин) впервые был выделен из легких и

кишечника

кита - полосатика . Отличительная особенность его структуры заключается

в том ( что он содержит N - ацетилглюкозамин ( к которому

присоединены другие группы гепарина . Молекулярный вес ( - гепарина

близок к весу гепарина полученного из тканей крупного рогатого

скота .

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ГЕПАРИНА

Препараты ( пути введения ( разрушения . Получают гепарин из легких

крупного рогатого скота . Для медицинского применения выпускается в

виде натриевой соли - аморфного белого порошка ( рас-

творимого в воде и изотоническом растворе натрия хлорида ; рН 1%

раствора 6(0 - 7(5 .

Активность гепарина определяется биологическим методом -

- по способности задерживать свертывание крови и выражается в

единицах действия ( ЕД ) ; 1 мг международного стандарта гепарина

содержит 130 ЕД ( 1 ЕД = 0(0077 мг ). Практически препарат выпус-

кается с активностью не менее 110 ЕД в 1 мг . Для инъекций выпус-

кается раствор гепарина по 5000 ( 10000 и 20000 ЕД в 1 мл .

За рубежом выпускается также йодогепаринат натрия ( гепари -

нат ( другие препараты гепарина пролонгированного действия .

Вводится гепарин внутривенно ( внутримышечно ( подкожно ( в ви-

де аэрозоля ингаляционно ( субвагинально .

В настоящее время получены гепариноподобные соединения (

так называемые гепариноиды . К этой группе относится отечествен -

ный препарат синантрин - С ( полученный из целлюлозы . Он удержи-

вается в крови дольше ( чем гепарин ( поэтому его вводят в меньших

дозах . Выпускается в ампулах по 5 мл (3200 ЕД) . Вводят препарат в

острых случаях внутривенно и внутримышечно по 2 мл через каждые

6 ч. ( а в тяжелых случаях - по 4 мл каждые 4 ч. Длительность приме-

нения такая же ( как гепарина.

За рубежом испытан с благоприятным эффектом в эксперименте

и клинике гепариноид G 31150 . К гепариноидам относятся кроме того(

ликвемин ( ликвоид ( декстрасульфат ( атероид ( гемоклар ( декстранин(

перитол ( требурон ( тромбостоп ( элепарон и др.

Однако большинство указанных препаратов все еще изучаются и

пока не получили более или менее широкого распространения в кли-

нической практике ( где по прежнему предпочтение отдается гепарину.

Гепарин входит в состав тромболитина ( содержащего трипсин и

гепарин в соотношении 6 :1 . Препарат обладает фибринолитическими

и антикоагулянтными свойствами ( выпускается во флаконах по 0(05

и 0(1 г. Пименяют внутривенно и внутримышечно . Для внутривенного

введения содержимое флакона растворяют в 20 мл изотонического

раствора хлорида натрия ( для внутримышечных инъекций - в 5 -10 мл 0(5 - 2%

раствора новокаина . Внутривенно вводят медленно ( в течение 3 - 5 мин)

. Для субвагинального применения выпускаются препараты отечественного

производства валогеп и румынского производства —

— гепарин-1.

Наружно применяют мазь гепариновую следующего состава : гепа-

рина 2500 ЕД ( анестезина 1 г. ( бензилового эфира никотиновой кис-

лоты 0(02 г. ( мазевой основы до 25 г.

Наиболее постоянное общее действие гепарина как антикоагулянта

наблюдается при внутривенном введении . При этом эффект наступа-

ет уже через 3 - 5 .

Основным методом введения гепарина в клинике в настоящее время

является парентеральный .

Введенный в организм гепарин частично разрушается в печени и

почках ( частично выделяется в неизмененном виде с мочой .

Период полураспада гепарина зависит от дозы введенного препа-

рата : после инъекции 3000 ЕД он составляет 40 минут и после инъ-

екции 10000 ЕД 69 - 83 мин.

Роль гепарина в

гормональной

регуляции функций

фармакологические

свойства

гепарина

ЗАВИСИМОСТЬ

МЕЖДУ

СТРУКТУРОЙ

ГЕПАРИНА И ЕГО

БИОЛОГИЧЕСКОЙ

АКТИВНОСТЬЮ

БИОСИНТЕЗ

ГЕПАРИНА

И ЕГО

ТКАНЕВЫЕ

ИСТОЧНИКИ

ВЛИЯНИЕ ГЕПАРИНА

НА ЧЕЛОВЕКА

ВЛИЯНИЕ ГЕПАРИНА НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЙ ТРАКТ.

В первые годы изучения и применения гепарина как антикоагулянта(

его связь с системой пищеварения представлялась только в том смы-

сле ( что этот препарат может вызвать осложнения .

В настоящее время есть данные о том ( что гепарин тормозит

желудочную секрецию и обладает противоязвенным эффектом . Однако

и до настоящего времени некоторые исследователи пытаются объяснить

его противоязвенный эффект благоприятным влиянием на

гемодинамику .

ВЛИЯНИЕ ГЕПАРИНА НА СИСТЕМУ КРОВЕТВОРЕНИЯ

И ПЕРИФЕРИЧЕСКУЮ КРОВЬ

Несмотря на некоторую противоречивость литературных данных о вли-

янии гепарина на отдельные стороны системы кровотворения ( в целом

препарат обладает заметным стимулирующим действием на гемопоэз.

Гепарин уже в дозе 250 ед\кг вызывал выраженный лейкоцитоз : у мышей

максимум через 1 час ( у крыс - через 3 часа . С возрастанием

дозы увеличивался лейкоцитоз ( который возникал преимущественно

за счет лимфоцитов. Опытами на новорожденных и половозрелых мышах и

крысах установлено( что многократное введение препарата

увеличивало количество в тимусе и селезенке стволовых кроветворных

клеток. Представляют интерес исследования ( проведенные на кроликах(

в ходе которых выяснено ( что гепарин существенно не влиял на

содержание эритроцитов и гемоглобина ( однако количество ретикулоци-

тов увеличивалось на 15% в первые часы после его введения.

Более четко установленым можно считать факт стимуляции

гепарином выработки лейкоцитов и их фагоцитарной активности . Так (

отмечено( что под влиянием гепарина происходит возрастание

абсолютного числа лимфоцитов и некоторое повышение нейтрофилов

и базофилов ( увеличивается число митозов в лимфатических узлах .

Имеются наблюдения о том ( что гепарин обладал двухфазным дейст-

вием на содержание лейкоцитов в крови : вначале ( после введения

препарата ( возникали лейкопения и эозинофилия.

ГЕПАРИН И

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ

СИСТЕМА

Функционая полноценность сердечно-сосудистой системы обуслов-

лена в основном 3 факторами : 1) сократительной способностью серд-

ца ; 2) тонусом сосудов ; 3) массой циркулирующей крови и ее реологи-

ческими свойствами . В регуляции этих механизмов гепарин принимает

самое непосредственное участие . Он усиливает работу сердца ( снижая

одновременно тонус сосудов и улучшая реологические свойства крови.

У больных ишемической болезнью сердца после курса лечения в те-

чение 14 дней препарат наряду с благоприятными сдвигами в системе

свертывания и липидном обмене вызывал улучшение сократительной

функции сердца . Это происходило за счет уменьшения фазы изомет-

рического сокращения ( удлинения периода изгнания ( заметного сниже-

ния периферического сопротивления .

Гепарин благоприятно влияет на обмен макроэргических фосфатов

в сердечной мышце. Он изменяет соотношение компонентов аденило-

вой системы в различных отделах сердца. Наиболее выраженный эффект

гепарина на энергетический обмен сердца выявлен через час

после его введения . В нормальной сердечной мышце гепарин досто-

верно повышает активность нуклеаз ( дезаминаз глютаминовой и адени-

ловой кислот ( нейтральных протеиназ ( трансаминаз и др.(т.е. активность

основных энзимов диссимилярной фазы азотистого обмена.

Однако уровень белков и нуклеиновых кислот при этом не снижает-

ся ( по всей вероятности ( за счет одновременного усиления их

синтеза.

Характерна также тенденция к усилению ресинтеза гликогена ( повыше-

нию липотитической активности миокарда ( нормализации уровня суль-

фгидридных групп и др.

В условиях гиподермии гепарин улучшает сердечную проводимость.

Общепризнанным считается гипотензивное действие гепарин . В ме-

ханизме его сосудорасширяющего эффекта имеет значение снижение

чувствительности периферических прекапилляров к действию адренали-

на и норадреналина . Существует мнение ( что наблюдающееся при

возбуждении сосудо-двигательного центра снижение уровня гепарина

способствует повышению чувствительности артериальных сосудов к

катехоламинам . В то же время гепарин в дозе 400 ед\кг при 4-

кратном

введении у кошек снижает содержание норадреналина в стенках вен и

артерий . Благодаря сосудорасширяещему действию гепарина увеличи-

вается плацентарное кровообращение . У больных сахарным диабетом

методами реовазографии и капилляроскопии установлены улучшение

коллатерального кровообращения ( некоторая нормализация тонуса

сосудов и проницаемости ( уменьшение перикапиллярного отека.

Многообразие путей и методов введения гепарина базируется на

патогенетической основе. Гепарин ( как и другие полисахариды ( облада-

ет наиболее выраженным эффектом в местах всасывания ( циркуляции

и выведения ( т.е. в местах наибольшей его концентрации . Поэтому

для лечения и профилактики тромбоэмболических осложнений его

целесообразнее использовать путем введения в сосудистое русло(

при заболеваниях дыхательной системы - в виде ингаляций ( для про-

филактики спаек - внутрибрюшинно и т.д.

Следует ( конечно ( учитывать ( что гепарин ( подобно другим

препа-

ратам ( обладает побочным действием . Общеизвестна его способность

при передозировке вызывать гемморагические явления . Кроме того в

последнее время выявлено нежелательное свойство гепарина при

длительном применении приводить к развитию остеопороза ( что может

способствовать возникновению переломов костей.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1) Д.А. Маслаков “Биологическая активность некоторых полисахари-

дов и их клиническое применение” Минск 1977 ( 615 М314

2) А.И. Ульянов ( Л.А. Ляпина “Современные данные о гепарине и

его биохимических свойствах” ( журнал “Успехи современной био-

логии” Т-83

3) Д.А. Фердман “Биохимия” М.( Высшая школа 1966

4) Д.Р. Лоуренс( Н.Н.Бенитт ”Клиническая фармакология” М.(Медицина1991

5) А.И. Грицюк “Клиническое применение гепарина” Киев 1981.

Министерство здравоохранения РФ

Ярославская государственная медицинская академия

Кафедра биологической и биоорганической химии

РЕФЕРАТ

Гетерополисахариды . Гепарин .

Выполнил: студент 1 курса ( 13 группы

лечебного

факультета

Ухов

Владислав

Руководитель:

Хохлова О.Б.

Ярославль 1997

Оглавление

1) Химическая структура гепарина

2) Зависимость между структурой гепарина и его

биологической активностью

3) Биосинтез гепарина

4) Фармакологические свойства гепарина

5) Влияние гепарина на человека

Страницы: 1, 2